2024年6月14日，我院李偉廣研究員團隊聯合國家兒童醫學中心（上海）兒童腦科學中心、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心麻醉科與兒科臨床藥理學實驗室張馬忠主任醫師團隊，以及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院羅艷主任團隊，在《Communications Biology》上發表了題為《An ultra-short-acting benzodiazepine in thalamic nucleus reuniens undermines fear extinction via intermediation of hippocamposeptal circuits》的研究論文。該研究基于苯二氮?類麻醉劑瑞馬唑侖（remimazolam）的快速起效和短時持續特性，系統地闡釋了苯二氮?類藥物在恐懼消退神經環路中的作用機制。研究發現，苯二氮?類藥物作為常見抗焦慮治療，雖然能夠有效緩解焦慮癥狀，但同時也會干擾恐懼消退的過程。這一發現為解決苯二氮?類藥物抗焦慮治療與基于恐懼消退理論的臨床暴露療法在治療焦慮癥和創傷后應激障礙（PTSD）中的矛盾提供了新的科學依據。

在現代社會，焦慮癥是一種常見的心理健康問題。苯二氮?類藥物作為常見的抗焦慮制劑，被廣泛用于治療?？謶窒俗鳛橐环N抑制性學習和記憶，幫助機體適應變化的環境，是基于行為認知療法糾正焦慮癥和創傷后應激障礙（PTSD）等情感精神障礙的理論基礎。苯二氮?類藥物與基于恐懼消退的暴露療法聯合使用時，基礎和臨床研究提示其可能對恐懼消退和安全信號識別產生負面影響?？謶窒擞柧毱陂g暴露于苯二氮?類藥物會導致機體產生特定的內感受情景（一種藥物服用后的特定內感受狀態），消退記憶提取測試階段的藥物缺失則通過導致（內感受）情景變換誘發已消退恐懼記憶的重現（fear renewal）。此外，苯二氮?類藥物還可能通過降低條件性恐懼反應水平，進而破壞機體對抗條件性恐懼反應必需的新學習所依賴的預測誤差。事實上，關于苯二氮?類藥物對于恐懼消退的影響還往往被其伴隨的鎮靜、催眠和麻醉等藥理作用所干擾，因此有必要使用一種超短效苯二氮?類藥物來區分其對恐懼消退的影響，同時盡量減少對內感受狀態的干擾。

瑞馬唑侖是一種新型苯二氮?類麻醉劑，具有更快的起效時間、更短的鎮靜持續時間和更快的恢復速度。在這項最新研究中，李偉廣研究員團隊與合作者一起，通過使用瑞馬唑侖，旨在探討苯二氮?類藥物對恐懼消退的影響及其背后的神經環路機制。恐懼消退依賴于包括腹側海馬（ventral hippocampus, vHPC）、內側前額葉皮層（mPFC）和基底外側杏仁核（BLA）在內的三元環路的交互參與。此外，丘腦連接核（thalamic nucleus reuniens, RE）不僅向vHPC發出密集投射，還從mPFC接收密集投射，因此在恐懼消退過程中發揮著連接mPFC和vHPC功能的關鍵作用。

研究人員首先明確了瑞馬唑侖在不影響運動活性的前提下對恐懼消退產生影響的劑量范圍。全腦免疫組化染色實驗評估了活動誘導的即刻早期基因c-fos的表達，表明瑞馬唑侖處理組在丘腦連接核（RE）和腹側海馬（vHPC）中的神經元活性顯著降低，而在外側隔區（lateral septum, LS）中的神經元活性則顯著增加，表明瑞馬唑侖重新配置了恐懼消退相關腦區的神經元活動。

在丘腦連接核（RE）定點給予瑞馬唑侖可產生類似全身給藥的阻礙恐懼消退的作用。電生理學實驗表明，瑞馬唑侖作為苯二氮?類制劑通過增強GABA(A)受體活性進而促進丘腦連接核（RE）的GABA能突觸傳遞，并降低RE神經元的興奮性。利用工具病毒介導的、在丘腦連接核（RE）針對GABA(A)受體γ2亞基的選擇性基因敲減，可取消瑞馬唑侖對恐懼消退的調控作用。通過神經環路特異的GABA(A)受體γ2亞基基因敲減后回補實驗，研究人員發現，瑞馬唑侖依賴于選擇性向vHPC發出神經投射的丘腦連接核（RE）神經元（即RE-vHPC投射神經元）來實現恐懼消退調控作用。進一步研究還發現，瑞馬唑侖通過增強外側隔區（LS）向丘腦連接核（RE）的長程GABA能突觸傳遞阻斷恐懼消退。光遺傳學激活LS向RE的神經投射，可產生類似瑞馬唑侖的損害恐懼消退的效應。

最后，研究人員基于丘腦連接核（RE）與腹側海馬（vHPC）之間的神經投射，外側隔區（LS）與丘腦連接核（RE）之間的長距離GABA能投射，以及已知的腹側海馬（vHPC）與外側隔區（LS）之間的神經投射，刻畫了這幾個腦區圍成的一條正反饋促恐懼消退的神經環路（ 圖1）：丘腦連接核（RE）向腹側海馬（vHPC）發送單突觸興奮性神經投射，而腹側海馬則向外側隔區（LS）的GABA能神經元發送前饋抑制性神經投射，后者與從外側隔區（LS）到丘腦連接核（RE）的長距離GABA能神經投射相結合，形成了一條正反饋神經環路。丘腦連接核（RE）特異性的瑞馬唑侖通過破壞這一環路，進而削弱恐懼消退過程。

圖1. 瑞馬唑侖通過調控RE→vHPC→LS→RE環路損害恐懼消退的神經機制。

總之，該研究不僅闡明了苯二氮?類藥物通過調控特定神經環路影響恐懼消退的機制，還為臨床上苯二氮?類藥物與基于消退的暴露療法的結合使用提供了新的理論基礎，有望為焦慮癥和PTSD等精神疾病的治療帶來全新的啟發。

國家兒童醫學中心（上海）兒童腦科學中心、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心麻醉科已畢業博士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張海燕博士，與我院余同舟碩士研究生和易昕博士后為該論文的共同第一作者。我院李偉廣研究員，上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心副院長、麻醉科學科帶頭人、上海兒童醫學中心貴州醫院院長張馬忠教授，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科羅艷主任為該論文的共同通訊作者。

該研究得到了科技創新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金、上海市等各級項目的支持。該研究還得到了上海交通大學醫學院徐天樂教授、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心麻醉科鄭吉建主任等的合作支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42003-024-06417-w