2024年8月24日，《Cardiovascular Research》雜志在線發表了題為《Single-cell analysis reveals the implication of vascular endothelial cell-intrinsic ANGPT2 in human intracranial aneurysm》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）杜久林研究組和復旦大學附屬華山醫院神經外科朱巍團隊完成，揭示了ANGPT2****在顱內動脈瘤（IA）形成中的關鍵作用。

顱內動脈瘤是腦動脈中的局部膨出或球狀擴張，影響約3.2%的人群，尤其在老年人群中患病率更高。其破裂可能導致動脈瘤性蛛網膜下腔出血，致死率高達27 - 44%。先前大量研究表明，血流紊亂、血管壁剪切應力、氧化應激、細胞外基質降解和炎癥等外在因素可能參與了IA的形成和發展，但IA是否涉及血管內皮細胞（EC）自身內在分子通路仍不清楚。

為了深入探討顱內動脈瘤的分子機制，研究團隊對三例散發囊性IA患者樣本和三例對照動脈樣本進行了單細胞RNA測序，鑒定出包括內皮細胞在內的九大主要細胞群。通過差異表達基因、富集分析以及細胞通信分析，研究人員發現與血管生成相關的信號通路在內皮細胞中的異常增強，并確定了與IA形成相關的上調基因。

為了驗證這些內皮細胞特異性候選基因的作用，研究團隊使用斑馬魚作為模型，在內皮細胞中特異性逐個表達候選基因，觀察是否出現類似IA表型的腦血管變化，發現_angpt2a_基因在引起IA樣血管擴張和隆起中的關鍵作用。進一步地，研究人員通過基因敲入介導的_pdgfrb_基因破壞，建立了一種全新的IA遺傳性動物模型，模擬了人IA的主要特征，并發現抑制_angpt2a_能夠減輕IA模型中的血管擴張。

此項研究提供了單細胞轉錄組資源，揭示了人類顱內動脈瘤中內皮細胞的異質性，加速了IA發病機制背后主要分子機制的揭示。此外，研究團隊建立了一種新型的IA遺傳動物模型，為從分子和細胞水平長期研究IA的病理發生機制提供了新的工具。研究還確定了_angpt2a_在IA形成中的關鍵作用，提示通過靶向抑制_ANGPT2_對IA具有潛在的治療價值。這些發現對于理解IA的分子基礎及開發有效的治療方法具有重要意義

中國科學院青促會會員李佳副研究員負責設計指導完成此項工作，與華山醫院神經外科余果、張宏飛為本論文的第一作者，杜久林研究員與朱巍教授為本論文的通訊作者。杜久林組博士后訾化星、華山醫院神經外科劉明劍亦做出重要貢獻。研究獲得了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市自然科學基金和中國科學院青促會的資助。

圖注：上圖顯示從病人獲取單細胞數據的流程。下圖展示IA血管的分子表達變化特征，斑馬魚IA在體遺傳模型的功能驗證。