P-糖蛋白（P-glycoprotein，簡稱P-gp）是一種位于細胞膜上的轉運蛋白，其表達水平在耐藥腫瘤細胞中會異常升高，從而主動地將化療藥物（如多柔比星、紫杉醇等）從癌細胞內排出，降低藥物在細胞內的有效濃度，導致耐藥現象。P-gp具有高度糖基化修飾，且糖基化修飾與P-gp生物學功能密切相關，而糖基化修飾，特別是平分型GlcNAc修飾對P-gp介導乳腺癌耐藥性的影響及其分子機制尚不明確。

近日，西北大學生命科學學院關鋒教授團隊在平分型GlcNAc修飾通過抑制P-gp生物學功能進而逆轉乳腺癌耐藥的研究中取得了新進展，研究結果以研究長文形式發表在Theranostics，題名“Bisecting GlcNAc modification reverses the chemoresistance via attenuating the function of P-gp”。

平分型GlcNAc修飾是一種特殊的N-糖基化修飾，在糖轉移酶MGAT3的催化下，將GlcNAc以β-1,4糖苷鍵連接在五糖核心中的甘露糖上所形成。平分型GlcNAc修飾能夠調控N-糖鏈的延伸及末端修飾，從而影響蛋白質的生物學功能。該研究發現，乳腺癌耐藥患者中平分型GlcNAc修飾顯著降低；提高平分型GlcNAc水平顯著抑制乳腺癌的耐藥過程；糖肽質譜檢測發現，P-gp的Asn494位點具有平分型GlcNAc修飾，該修飾通過抑制Ezrin蛋白與P-gp蛋白的相互作用進而降低P-gp的膜定位及耐藥能力；分子動力學模擬發現，P-gp的Asn494位點的平分型GlcNAc結構不利于藥物外排過程中P-gp構象的變化；此外，平分型GlcNAc修飾還能夠通過抑制VPS4A與P-gp的互作降低微囊泡中P-gp的含量并抑制微囊泡介導的耐藥性傳遞過程。該研究闡明了平分型GlcNAc對藥泵蛋白功能及乳腺癌耐藥的重要作用，也為攻克腫瘤耐藥提供了新思路。

Theranostics為醫學領域的權威期刊（中科院一區，IF=12.4）。西北大學醫學院副教授譚增琦、曹琳及陜西科技大學寧璐璐副教授為論文共同第一作者，西北大學關鋒教授和李想教授為共同通訊作者。本研究受到國家自然科學基金、陜西省自然科學基金，陜西高校青年創新團隊等項目的支持。