2024年8月13日，華南農業大學生命科學學院鄧詣群教授團隊在生物學一區TOP期刊《Cell Death & Disease》在線發表題為“UPF3B modulates endoplasmic reticulum stress through interaction with inositol-requiring enzyme-1α”的研究論文，該研究發現UPF3B與IRE1α互作抑制細胞內質網應激，揭示了無義介導的mRNA衰變(NMD)在細胞應激響應中的新型調控機制。

細胞在毒素、藥物和缺氧等應激因素刺激下，會通過多種響應外界變化的應激型適應性模式，改變細胞內穩態，調節自身的存活或死亡，以適應外界壓力。內質網應激是一種重要的細胞應激方式，通過誘導未折疊蛋白反應（UPR）以緩解應激狀態，維系細胞內穩態。IRE1是重要的內質網應激傳感器。NMD可以快速降解含有提前終止密碼子的mRNA，在mRNA質量控制中發揮重要作用。NMD可以控制激活UPR所必需的細胞應激閾值，NMD本底活性可調節細胞應激反應，維持細胞穩態。然而，NMD在維持內質網穩態中的作用尚不清楚。

作者前期發現嘔吐毒素（DON）等外界刺激作用細胞時，會明顯抑制NMD因子UPF3的功能，敲降UPF3B的細胞系對DON更敏感。此外，UPF3B可特異性調節IRE1α信號通路，這提示在DON等毒素應激條件下，UPF3B與IRE1α可能存在密切關聯。本研究中，作者發現UPF3B與IRE1α存在互作關系，BiP與UPF3B共同控制IRE1α的激活。在生理條件下，UPF3B通過與IRE1α激酶結構域相互作用，抑制IRE1α的活化，影響其磷酸化和寡聚化。此外，NMD還可以通過調控IRE1α和CHOP的表達來抑制內質網應激，并通過負反饋內質網應激重塑細胞穩態。在內質網應激過程中，UPF3B磷酸化并與IRE1α解離，喪失了對內質網應激的調節功能，促進IRE1α和CHOP的表達，導致細胞凋亡。本研究首次為UPF3B在NMD和內質網應激中的雙重作用提供了證據，揭示NMD在調節細胞內質網穩態中的重要生理意義，同時也為DON毒理機制提供了新的視角。

UPF3B在NMD和內質網應激中的雙重作用模式圖

華南農業大學生命科學學院博士生孫興盛為本文的第一作者，鄧詣群教授和文繼開教授為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金項目、廣東省基礎與應用基金項目的資助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-06973-3