生命科學技術學院劉忠研究員與第一臨床醫學院張宏教授團隊在Nature Communications揭示LDLR作為抗呼吸道合胞病毒藥物開發的潛在靶點

? ? ? 暨南大學融媒體中心訊 呼吸道合胞病毒（RSV）作為支氣管炎和肺炎發生的主要原因之一，目前尚無有效的治療措施，這可能是因為對RSV感染的宿主決定因素尚不清楚。因此，有必要明確調控RSV感染的宿主細胞分子和信號通路。事實上，膽固醇和自噬已被證實在RSV感染中發揮重要作用。然而，溶酶體膽固醇代謝和自噬如何共同調節RSV感染及其相關的分子機制目前尚不清楚。7月26日，暨南大學劉忠/李滿妹/張宏團隊在《Nature Communications》在線發表題為“Cholesterol-rich lysosomes induced by respiratory syncytial virus promote viral replication by blocking autophagy flux”的研究論文。該研究闡明了RSV共調控溶酶體膽固醇代謝重編程和自噬的分子機制，并揭示了LDLR有望作為抗RSV藥物開發的潛在新靶點。

? ? ? ?在文章中，課題組發現RSV感染通過下調溶酶體酸性脂肪酶（LAL）的活性來阻斷膽固醇從溶酶體轉運至內質網（ER），激活SREBP2-LDLR信號軸，并促進溶酶體中外源膽固醇的攝取和積累。RSV誘導的高膽固醇水平能下調ORP1L與VAP-A的結合活性，并促進dynein-dynactin、PLEKHM1和HOPS VPS39向Rab7-RILP募集，進而有利于自噬小體的負端轉運以及自噬溶酶體的形成。膽固醇的累積會導致溶酶體酸性抑制以及功能障礙，進而抑制自噬溶酶體的降解以及自噬通量。此外，富含膽固醇的溶酶體為RSV-F蛋白的積累提供了藏儲位點，敲除LDLR或刪除膽固醇能顯著減低RSV-F蛋白的含量，從而抑制RSV復制。

? ? ? ?綜上所述，RSV介導的膽固醇重編程表現為外源性膽固醇的攝取增加和外源性膽固醇在溶酶體中的滯留，導致溶酶體功能障礙和自噬通量受損。富含膽固醇的溶酶體為RSV-F蛋白的積累提供了藏儲位點。本研究對RSV重編程膽固醇代謝以及調控自噬提供了新的見解，并為研發新型高效抗RSV感染藥物提供理論基礎和實踐經驗。

圖1. RSV介導的溶酶體膽固醇代謝重編程促進病毒復制的作用示意圖。

? ? ? ?暨南大學第一臨床醫學院博士后陳立峰、藥學院碩士研究生張晶晶和許偉濱為共同第一作者，生命科學技術學院劉忠研究員、藥學院李滿妹正高級實驗師和第一臨床醫學院張宏教授為文章共同通訊作者，暨南大學為唯一通訊單位。該工作得到了國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃以及廣東省基礎與應用基礎研究基礎基金的資助。

附論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50711-4

責編：李偉苗