人類8號染色體和21號染色體易位后會導致RUNX1-RUNX1T1（AE）融合基因的產生，該融合基因會進一步介導M2型急性髓系白血病（AML）的發生。約有50%的該類型白血病患者會在化療結束后5年內復發，且對原有治療方案表現出耐受現象。因此針對該類型白血病探索新的治療靶點與發病機制將有利于這些復發耐藥病人的臨床緩解與生存改善。

2024年8月23日，復旦大學生物醫學研究院青年副研究員 石玉衡 與合作者在 Leukemia 雜志上發表了題為 “STING is crucial for the survival of RUNX1::RUNX1T1 leukemia cells” 的研究論文，該研究 首次報道了由DNA損傷激活的cGAS-STING通路在介導AE導致的AML發生發展中的具體作用機制，并證明了抑制該信號通路可以有效地緩解AE表達誘發的急性髓系白血病。

研究人員通過分析比較多種白血病細胞中的DNA損傷信號和炎癥因子水平，發現表達AE的Kasumi-1細胞表現出更高的DNA損傷信號，這些內源性DNA損傷在細胞內激活了cGAS-STING通路，導致下游炎癥因子水平上調，并促進腫瘤細胞的增殖。抑制Kasumi-1細胞中的STING分子可導致細胞周期阻滯和細胞死亡，顯著降低細胞的增殖能力。同時在在小鼠AE白血病模型中，靶向STING可有效降低表達AE9a的c-Kit+細胞的集落形成能力，并延長AE9a白血病細胞移植小鼠的存活時間。研究人員進一步在AE白血病病人樣本上測試了抑制STING的效果，與細胞系以及小鼠實驗結果類似，靶向STING可以有效地抑制AE白血病病人原代細胞在體外的增殖以及克隆形成能力。

研究人員進一步運用CRISPR screening方法探究了抑制STING導致AE細胞死亡的內在機制。通過耐藥篩選，研究人員發現介導脂肪酸去飽和的代謝酶FADS2是STING抑制誘導細胞死亡的關鍵因素。敲除FADS2可以直接阻斷STING抑制劑導致的Kasumi-1細胞死亡。通過coIP以及脂質組學實驗，研究人員發現在AE白血病細胞中抑制STING會導致STING與FADS2的相互作用被破壞，FADS2酶活被釋放并催化脂肪酸過氧化，引起細胞死亡。該發現提示FADS2在AE白血病細胞中具有平衡脂肪酸代謝的關鍵作用，通過調節AE細胞內的脂肪酸代謝穩態可能也是針對這一類白血病細胞的有效靶向策略。

本研究發現STING在AE白血病發生具有雙重作用，一方面通過激活下游炎癥通路促進細胞增殖，另一方面通過抑制FADS2酶活防止細胞因脂質過氧化而死亡。以上研究內容揭示了攜帶AE的造血細胞維持其增殖和干性的新機制，從免疫和脂肪酸代謝的角度尋找AE白血病的治療靶點，為臨床靶向藥物開發提供新的研究思路。

復旦大學生物醫學研究院博士研究生孫玥、博士研究生吳昱爽、博士研究生龐國正、博士研究生黃靜茹為論文的第一作者。石玉衡青年副研究員，周丹青年副研究員，高海青年研究員為本文共同通訊作者，以上三人均為徐國良院士團隊成員。本項目由國家自然科學基金委，科技部重點研發計劃，中國醫學科學院創新單元，復旦大學中山-徐匯中心醫院提供相關經費支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-024-02383-8