本網訊 近日，中南大學湘雅醫院袁凱教授團隊與華中師范大學劉珂副教授團隊合作在國際知名期刊Proc Natl Acad Sci（《美國科學院院報》）（IF=9.4，中科院1區TOP期刊）上在線發表了基因組重復序列研究領域的重要研究成果“H3K14ac facilitates the reinstallation of constitutive heterochromatin in Drosophila early embryos by engaging Eggless/SetDB1（Eggless/SetDB1通過識別H3K14ac調控果蠅早期胚胎內組成型異染色質的重建）”。中南大學湘雅醫院袁凱教授為該論文的最后通訊作者，中南大學湘雅醫院神經外科為該論文的第一單位。華中師范大學劉珂副教授為該論文的共同通訊作者。中南大學湘雅醫院神經外科博士研究生唐瑞君為該論文的第一作者。廣州市婦女兒童醫學研究中心俞洋教授、南華大學容益康教授、上海科技大學高冠軍教授、四川大學楊勝勇教授、華中師范大學閔金榮教授等多名專家學者也為該研究工作提供了重要幫助。

在早期胚胎發育過程中，組成型異染色質重建于合子基因組的多種重復序列區域，對真核生物轉座子沉默和基因組穩定性至關重要。該研究揭示了組蛋白甲基轉移酶Eggless/SetDB1可通過其Tudor結構域識別激活性組蛋白修飾H3K14ac，從而參與調控組成型異染色質建立的重要機制。首先，團隊通過高分辨率成像技術，觀察到果蠅早期胚胎中H3K14ac與H3K9me2/3以及Eggless/SetDB1存在明顯的共定位現象，且降低H3K14ac修飾水平，可顯著影響Eggless/SetDB1在染色質上的聚集，提示早期胚胎發育過程中H3K14ac修飾對于Eggless/SetDB1的染色質定位十分重要。隨后，團隊合作解析了Eggless/SetDB1 Tudor結構域的蛋白結構，發現其內部TD2與TD3之間的特定區域可穩定結合H3K14ac修飾肽，并進一步通過多組學分析鑒定到Eggless/SetDB1識別H3K14ac所調控的重復序列區域。最后，團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了內源性Eggless/SetDB1突變體果蠅模型，發現當Eggless/SetDB1失去H3K14ac結合能力后，會導致組成型異染色質建立異常，從而使得本應被抑制的轉座子發生轉錄激活，對基因組造成不可逆損傷。已有研究表明，SetDB1作為一種高度保守的組蛋白甲基轉移酶，不僅可在早期胚胎發育過程中起著關鍵作用，其異常活性也與膠質母細胞瘤等多種腫瘤的較差臨床預后密切相關。綜上，該研究結果不僅可為基因組重復序列的相關研究提供全新視角，也可為后續進一步探討腦腫瘤等重大人類疾病的發生發展機制提供重要參考。

本研究得到國家中組部、國家自然科學基金委、湖南省科技廳等多方支持。

（一審：張虎 二審：王軒 三審：李殷? ）