暨南大學融媒體中心訊 腸道是人體攝入外源性營養物質的最主要組織，同時也是病原微生物入侵機體的主要部位之一，也因此是機體免疫系統最活躍的組織之一。正常狀態下，腸道組織中的免疫系統保持著微妙的平衡：效應性免疫細胞時刻監視并清除入侵的病原微生物，但其過度反應會對周圍組織造成炎癥性損傷；調節性免疫細胞抑制過度免疫反應，并促進受損組織的修復。當上述免疫平衡被打破，就會增加腸道組織感染或罹患炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的風險。流行病學研究很早就發現，IBD在西方發達國家發病率顯著高于全球平均水平；并且，在新興工業化國家中，IBD發病率仍在逐年上升。飲食結構的西方化是IBD發病率上升的重要因素，其中西式飲食結構中的高脂肪含量是重要誘因。既往的研究已經發現高脂飲食（High-fat diet，HFD）增加罹患腸炎風險的多種機理：改變腸腔內營養結構，直接影響腸道菌群結構；影響腸道抗菌肽、抗體、粘液層的分泌，導致有害致病菌豐度上調；增加腸道上皮屏障的通透性，增加致病菌入侵的風險。這些因素會引起IFN-γ、IL-17A、TNF-α、IL-1β等致炎因子表達上調，促進腸炎。但是，這些機理并不能解釋，為何調節性免疫細胞在這種情況下不能有效抑制過度免疫反應。
近年來的研究發現，HFD還會引起腸道組織Treg細胞（發揮免疫抑制功能的關鍵細胞之一）比例與數量的顯著下調，是機體免疫抑制能力衰減的重要表現；但是HFD導致Treg細胞數量減少的原因尚未完全解析。2024年8月16日，我校生物醫學轉化研究院與藥學院合作，在《Cell Reports》雜志發表了題為“Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high fat diet related colitis”的研究論文。該研究發現，Treg細胞具有偏好使用多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）來合成細胞膜磷脂的固有屬性，導致其細胞膜更容易被脂質過氧化，引發鐵死亡，進而導致Treg細胞數量減少、免疫抑制功能降低。而西式飲食結構或HFD中含有高豐度的PUFAs（如花生四烯酸，arachidonic acid，AA），因此，大量脂質攝入引起Treg細胞鐵死亡，進而導致免疫抑制功能下降，不能有效抑制腸炎。
在該工作中，研究人員發現，HFD在結腸組織選擇性誘發Treg細胞鐵死亡，而未引發效應性T細胞（Tconv）鐵死亡；在高脂含量更為豐富的小腸組織，HFD對Treg細胞鐵死亡的誘導則更為嚴重。既往的研究已經發現，Treg細胞具有利用脂質來提供能量或作為物質來源的偏好性。在本工作中，研究人員利用磷脂組學分析發現，相比于Tconv細胞，Treg細胞具有優先使用PUFAs用于合成細胞膜磷脂的偏好性；當添加外源性PUFAs（如花生四烯酸）時，Treg細胞與Tconv細胞中PUFA-PLs含量的差異則進一步擴大。富含PUFA的膜磷脂更容易被細胞代謝過程中產生的活性氧進行脂質過氧化，進而引發細胞膜受損和鐵死亡；因此導致Treg細胞數量減少，并加重腸炎。Treg細胞中特異性缺失GPX4（一種利用谷胱甘肽來清除脂質過氧化的關鍵酶分子）的小鼠，在飼喂正常飼料至4月齡，未表現出明顯的腸道炎癥或體重異常；但在一旦飼喂HFD，該小鼠便表現嚴重的腸炎和消瘦，甚至在喂食HFD飼料的12-13周內全部死亡。當補充維生素E（兼具脂溶性和還原性，可以抑制脂質過氧化），則可以挽救該小鼠免于腸炎或死亡
我校醫學部—生物醫學轉化研究院的曹廣超副研究員、藥學院的何蓉蓉教授、李怡芳教授、孫萬陽副教授、生物醫學轉化研究院的尹芝南教授，以及中山大學附屬第六醫院的郅敏教授為本論文的共同通訊作者。暨南大學生物醫學轉化研究院的嚴俊杰博士、曾瑩瑩碩士、關澤榮博士，基礎醫學與公共衛生學院的李振華副研究員，藥學院的牛杰博士和中山大學附屬第六醫院的羅順昌博士和趙俊章博士為該論文的共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114636
此外，我校生物醫學轉化研究院曹廣超副研究員還作為共同通訊作者，于今年7月9日在《Cell Death & Disease》、8月8日在《Redox Biology》發文，分別揭示了銀屑病和新生兒壞死性小腸結腸炎的新的病理機制。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-024-06887-0
https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103303
曹廣超副研究員自2019年10月入職我校生物醫學轉化研究院至今，已先后以（共同）第一/通訊作者身份，在《Nature》、《J Clin Invest》、《Science Bulletin》、《Cell Reports》等中科院I區期刊發表研究論文10篇。
責編：李偉苗
