2型糖尿病是一種糖代謝異常及相關代謝紊亂的慢性疾病，以胰島素抵抗、高胰島素血癥和進行性胰腺β細胞衰竭為特征，好發于中老年人群，是一種典型的衰老相關疾病。隨著病程延長，持續的高血糖如不加以控制，會發生嚴重的慢性并發癥，累及微血管、大血管、腎臟、自主神經和視網膜等。約6.3%的糖尿病患者足部會發生微血管病變、神經損傷和組織缺氧，對外界刺激（如疼痛、溫度變化等）反應不敏感甚至喪失，容易發生皮膚破潰和感染，形成糖尿病足潰瘍（圖1）。20%的糖尿病足潰瘍患者需要低位截肢，而截肢后的患者5年死亡率超過70%。因此，糖尿病足潰瘍是糖尿病患者最嚴重的并發癥之一，臨床治療包括控制血糖、改善微循環、營養神經、控制感染、局部清創和促進創面修復等，但糖尿病足潰瘍創面往往遷延不愈，即便愈合也容易因足部畸形和應力改變反復發生破潰，致殘率和死亡率居高不下，嚴重影響糖尿病患者及其家庭的生活質量，給患者本人、家庭和社會造成沉重的醫療、經濟和心理負擔。

圖1. 糖尿病足潰瘍的病因和發病機制 (Zhang et al. Aging and Disease. 2024)

細胞衰老是細胞在受到內外應激條件下發生的不可逆細胞周期阻滯，是個體衰老的重要表現。已有研究證實，急性創傷會誘導細胞應激和衰老，衰老細胞可通過分泌組織因子促進傷口愈合，清除衰老細胞反而阻礙傷口的愈合，但衰老細胞在慢性疾病相關潰瘍中的作用并不十分清楚。衰老調控與功能研究學科組通過對臨床糖尿病足潰瘍患者及年齡匹配的非糖尿病骨折患者的創面皮膚、脂肪和肌肉組織研究發現：糖尿病患者創面的各層組織都有衰老細胞累積，伴隨大量細胞衰老相關分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）因子的產生。進一步的對照和分層研究證實：高血糖是誘導細胞衰老的主要因素，而年齡為次要因素。為了研究衰老細胞對糖尿病創面愈合的作用，研究組以瘦素受體基因突變小鼠（db/db）為對象，采用高脂飼料誘導為2型糖尿病模型，在此基礎上創建皮膚創傷模型，發現糖尿病小鼠創口各層組織都出現了衰老細胞的累積，且創口愈合速率顯著低于野生型小鼠，這一結果和臨床2型糖尿病足潰瘍患者的情況高度一致。研究組進一步利用選擇性清除衰老細胞的化學小分子（Senolytic）清除衰老細胞后動態監測小鼠創面的愈合情況。出乎意料的是，與急性創面情況（清除衰老細胞阻礙創面愈合）相反，清除糖尿病小鼠的衰老細胞可有效促進創面愈合（圖2）。這一結果刷新了衰老細胞對創傷修復作用的傳統認知，即在急性創傷中衰老細胞有利于創面愈合，而在慢性創面中衰老細胞的存在反而阻礙創面的修復。這為急性創傷（如燒傷、凍傷、銳器傷、輻射傷等）和慢性潰瘍（如糖尿病足、靜脈性潰瘍、動脈性潰瘍、創傷性潰瘍、壓力性潰瘍等）的治療提供了重要的科學依據和新型治療策略。

圖2. 衰老細胞在糖尿病創面中的生物學作用 (Samarawickrama et al. Theranostics. 2024)

近期，上述研究結果以Clearance of senescent cells enhances skin wound healing in type 2 diabetic mice為題，以Original Article形式在診斷治療學SCI期刊Theranostics發表。同時，研究組提出了靶向衰老細胞治療糖尿病足潰瘍的新型策略，以Revolutionizing Diabetic Foot Ulcer Care: The Senotherapeutic Approach為題的Review發表在衰老領域經典期刊Aging and Disease上。在上述工作中，云南省第三人民醫院內分泌科和骨科提供了珍貴的臨床樣本，中國科學院昆明動物研究所完成了動物模型的創建、干預和臨床樣本的分析。何永捍研究員及云南省第三人民醫院內分泌科李文博士為論文的共同通訊作者，昆明動物研究所留學生Priyadarshani Nadeeshika Samarawickrama（碩士）和大理大學碩士研究生張桂琴為論文的共同第一作者，中國科學院上海藥物研究所張翾團隊為動態監測創面衰老細胞的累積提供了重要的支持。

以上研究工作得到國家重點研發計劃“主動健康和人口老齡化科技應對”重點專項、國家自然科學基金委、中國科學院率先行動“引才計劃”、云南省基礎研究項目和云南省“興滇英才支持計劃”等項目的支持。

文章鏈接：

https://www.thno.org/v14p5429.htm

https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2024.0065