白色脂肪組織褐變（browning of white adipose tissue, WAT browning）可加速脂肪分解代謝，增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱量與能量消耗，降低體內(nèi)脂肪蓄積量，繼而優(yōu)化脂代謝穩(wěn)態(tài)。因此，激活白色脂肪組織褐變，是一種治療肥胖及代謝性疾病的潛在新方法。脂肪組織褐變經(jīng)中樞及外周途徑共同調(diào)控，其機(jī)制仍待研究。

北京大學(xué)鄭瑞茂研究員團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控脂肪組織褐變的新機(jī)制，該研究以βAR-mTOR-lipin1 pathway mediates PKA-RIIβ deficiency-induced adipose browning為題，于2024年8月26日，在線發(fā)表于一線國(guó)際期刊Theranostics，為PKA調(diào)控脂肪組織褐變的分子基礎(chǔ)提供了新的理論參考。

該新發(fā)現(xiàn)，也是該團(tuán)隊(duì)2023年發(fā)表在Advanced Science論文的姊妹篇，兩篇論文共同揭示了下丘腦背內(nèi)側(cè)核γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元RIIβ-PKA信號(hào)對(duì)脂肪組織褐變的中樞調(diào)控機(jī)制及外周分子機(jī)制，系統(tǒng)的闡述了PKA發(fā)揮脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控作用的中樞特異腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)與相關(guān)分子機(jī)理。

圖1 PKA-RIIβ亞基敲除可引起熱中性條件下白色脂肪褐變

（圖源：Bingwei Wang, et al. Theranostics, 2024）

該團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織褐變是PKA的RIIβ亞基敲除小鼠（RIIβ-KO）小鼠低體脂表型的主要貢獻(xiàn)因素，下丘腦背內(nèi)側(cè)核GABA能神經(jīng)元是PKA調(diào)控脂肪褐變的關(guān)鍵神經(jīng)元。激活下丘腦背內(nèi)側(cè)核GABA能神經(jīng)元，或抑制這些神經(jīng)元PKA活性，均可誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變，降低小鼠肥胖度（Adv Sci. 2023;10(5):e2205173.）。

在本研究，研究人員首先用熱中性實(shí)驗(yàn)策略，去除環(huán)境溫度（基礎(chǔ)的交感神經(jīng)興奮）對(duì)褐變的影響，以評(píng)價(jià)在體情況下RIIβ敲除對(duì)誘導(dǎo)褐變的作用。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即使在熱中性條件，RIIβ-KO小鼠仍表現(xiàn)出褐變表型，其體重和脂肪組織重量仍然顯著低于野生型（圖1）。

圖2 PKA-RIIβ亞基敲除可增強(qiáng)脂肪組織內(nèi)交感神經(jīng)活性

（圖源：Bingwei Wang, et al. Theranostics, 2024）

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了交感神經(jīng)活性以及脂肪細(xì)胞主要交感神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素）β受體信號(hào)強(qiáng)度的標(biāo)志性分子在RIIβ-KO小鼠腹股溝脂肪組織（iWAT）的表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)標(biāo)記物TH以及β受體ADRB3表達(dá)水平在RIIβ-KO均升高。GSEA分析表明，RIIβ-KO小鼠去甲腎上腺素分泌（regulation of norepinephrine secretion）信號(hào)通路增強(qiáng)。這些結(jié)果表明RIIB-KO小鼠脂肪組織內(nèi)的交感神經(jīng)呈高度激活狀態(tài)（圖2）。

為進(jìn)一步驗(yàn)證RIIβ-KO褐變是否依賴于β3信號(hào)，該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因小鼠雜交策略，得到Adrb3和RIIβ雙敲除小鼠（DKO）。敲除RIIβ-KO小鼠的β3受體，可恢復(fù)RIIβ-KO小鼠的褐變以及消瘦表型，而不改變攝食。用化學(xué)微量注射法去交感神經(jīng)支配，亦顯著抑制RIIβ-KO小鼠褐變水平，并削弱其抵抗高脂飲食誘導(dǎo)脂肪組織褐變的能力。

借助于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)mTOR和Lipin1可能是RIIβ-KO小鼠褐變的關(guān)鍵脂肪組織內(nèi)介導(dǎo)因子。mTORC1可經(jīng)磷酸化Lipin1 S106和S472位點(diǎn)，抑制Lipin1核轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)脂肪酸和膽固醇合成基因SREBP1表達(dá)。然而，mTOR、Lipin1與褐變的關(guān)系，尚不明確。為了確認(rèn)mTOR與Lipin1是否介導(dǎo)RIIβ-KO小鼠交感神經(jīng)激活誘導(dǎo)的脂肪組織褐變，該團(tuán)隊(duì)利用Cre-LoxP再表達(dá)系統(tǒng)，在體情況下特異性抑制mTOR與Lipin1與在iWAT內(nèi)表達(dá)，以評(píng)估這兩個(gè)靶點(diǎn)對(duì)脂肪組織內(nèi)交感神經(jīng)激活情況下對(duì)褐變的介導(dǎo)作用。與對(duì)照組相比，當(dāng)敲低RIIβ-KO小鼠iWAT的mTOR和Lipin1，可導(dǎo)致其體重與脂肪墊重量增加，褐變水平降低。該結(jié)果證實(shí)，交感神經(jīng)通過(guò)mTOR-Lipin1介導(dǎo)白色脂肪組織褐變。

圖3 mTOR-Lipin1軸介導(dǎo)人類脂肪脂肪細(xì)胞褐變相關(guān)代謝過(guò)程

（圖源：Bingwei Wang, et al. Theranostics, 2024）

利用人類原代脂肪細(xì)胞、結(jié)合藥理學(xué)及基因工程方法（基因敲低技術(shù)），研究人員檢測(cè)β3AR特異性激動(dòng)劑是否作用于人類脂肪細(xì)胞對(duì)褐變相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示，該激動(dòng)劑促進(jìn)mTOR、Lipin1及UCP1、Prdm16、PGC1α、CD137等褐變、脂解與線粒體氧化相關(guān)基因表達(dá)；而敲低mTOR和Lipin1則削弱其誘導(dǎo)褐變相關(guān)指標(biāo)變化的能力，說(shuō)明在人類脂肪細(xì)胞，βAR信號(hào)誘導(dǎo)脂解依賴于Lipin1和mTOR（圖3）。

通過(guò)人類臨床相關(guān)數(shù)據(jù)、以及公共醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序大數(shù)據(jù)、進(jìn)行人類醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘分析，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)脂肪組織內(nèi)mTOR和Lipin1表達(dá)水平與體重指數(shù)（BMI）呈負(fù)相關(guān)，并與Adrb3,Cidea,Pparα及Cox7α呈顯著正相關(guān)，證實(shí)了mTOR和Lipin1與人類肥胖及減肥防治的潛在重要關(guān)聯(lián)。

圖4 SNS/βAR/mTOR/Lipin1軸介導(dǎo)白色脂肪脂肪細(xì)胞褐變發(fā)揮減肥作用的機(jī)理

（圖源：Bingwei Wang, et al. Theranostics, 2024）

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞βAR-mTOR-Lipin1軸介導(dǎo)交感神經(jīng)興奮引起的脂肪組織褐變，為機(jī)體能量平衡及代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制，及肥胖及相關(guān)代謝性疾病的預(yù)防和治療提供了新思路和新參考（圖4）。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王炳蔚博士及北京大學(xué)人民醫(yī)院胡志平副教授為該論文第一作者，北京大學(xué)鄭瑞茂研究員為通訊作者。該研究是在人體解剖與組織胚胎學(xué)系、北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所、教育部神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)上完成的，同時(shí)也得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、北京生命科技研究院重點(diǎn)項(xiàng)目、北京大學(xué)科研啟動(dòng)基金的等資金支持。

原文鏈接：https://www.thno.org/v14p5316.htm